吡咯喹啉醌(Pyrroloquinoline quinone,PQQ)是20世紀(jì)70年代末發(fā)現(xiàn)的一種氧化還原酶的新輔酶，是繼黃素核苷酸(FMN、FAD)和煙酰胺核苷酸(MAD、NADP)之后發(fā)現(xiàn)的第三種輔酶。1979年Durin確定這個(gè)輔酶就是PQQ，隨后Salisbury等測(cè)定了PQQ的分子結(jié)構(gòu)。PQQ作為一種具有多種生理功能的生物活性物質(zhì)，在炎癥、溶血性貧血、傳輸神經(jīng)興奮失調(diào)、肝病和骨質(zhì)疏松癥等疾病的治療方面具有很大的潛力，目前PQQ已被歸入B族維生素，是人體必需的一種營(yíng)養(yǎng)因子。

自從1979年P(guān)QQ分子被確定以來(lái)，PQQ就成為了有機(jī)合成的熱點(diǎn)分子之一。PQQ的首次全合成是Steven M.Weinreb小組在1981年完成的。當(dāng)時(shí)，這一全合成路線并不理想，總共經(jīng)過(guò)12步反應(yīng)，總收率僅有2％，但是為以后的PQQ全合成奠定了基礎(chǔ)。1982年，E.J.Corey小組設(shè)計(jì)了另一條新的合成路線，僅用8步反應(yīng)，以20％的總產(chǎn)率得到了高純度的PQQ，但是這一全合成路線只適合于實(shí)驗(yàn)室制備毫克量級(jí)的產(chǎn)品，大大限制了PQQ工業(yè)化應(yīng)用。隨后，JamesB.Hendrickson等人以光催化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，通過(guò)13步反應(yīng)合成了PQQ，總產(chǎn)率12％。由于光催化反應(yīng)對(duì)反應(yīng)設(shè)備和反應(yīng)控制的要求都比較苛刻，因此并不適合工業(yè)化的生產(chǎn)。1983年，Charles W.Rees研究小組通過(guò)12步反應(yīng)全合成了PQQ，但是這一合成路線中涉及了不易得到的原料和中間體，因此也不是理想的工藝路線。之后，George Buchi、Jaap A.Jongejan和Pierre Martin都通過(guò)不同的合成策略全合成了PQQ。2005年，Kou Hiroya等以金屬催化有機(jī)反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，全合成了PQQ，但總產(chǎn)率僅有4.7％，而且金屬催化劑毒性大、價(jià)格昂貴。因此，研發(fā)一條切實(shí)可行的全合成路線，并且適于工業(yè)化生產(chǎn)PQQ是非常必要的。 

關(guān)于PQQ的生物合成研究已有20余年，但整個(gè)PQQ生物合成途徑尚未闡明，有關(guān)PQQ生物合成調(diào)控機(jī)制的研究更為缺乏。PQQ作為一種具有多種生理功能的生物活性物質(zhì)，在炎癥、溶血性貧血、傳輸神經(jīng)興奮失調(diào)、肝病和骨質(zhì)疏松癥等疾病的治療方面具有很大的潛力，同時(shí)在食品、農(nóng)業(yè)方面亦具有廣泛的應(yīng)用前景，值得高度關(guān)注。目前PQQ的生產(chǎn)成本仍居高不下，而且PQQ市場(chǎng)一直處于供不應(yīng)求的狀況，因此PQQ合成工藝水平的提高將為PQQ應(yīng)用的推廣創(chuàng)造有利條件。PQQ的生物合成途徑中有很多反應(yīng)機(jī)理還不明確，并且反應(yīng)條件苛刻，因此開(kāi)發(fā)PQQ的化學(xué)合成才是當(dāng)務(wù)之急。

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的是提供了一種反應(yīng)產(chǎn)率高，反應(yīng)速度快，產(chǎn)物容易分離，催化劑可回收使用，綠色環(huán)保的吡咯喹啉醌的合成方法。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明的目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：吡咯喹啉醌的合成方法，包括以下步驟：

1)以2-甲氧基-5-硝基苯胺鹽酸鹽為原料，水溶后堿處理，再用乙酸乙酯萃取得化合物1；

2)化合物1以甲酸為甲?；噭s多酸離子液體為催化劑，在微波條件下得到化合物2；

3)化合物2采用硼氫化鈉化學(xué)還原劑催化氫化合成化合物3；

4)化合物3經(jīng)重氮化后與HBF₄作用得化合物4；

5)化合物4與2-甲基乙酰乙酸乙酯反應(yīng)的化合物5； 

6)化合物5用甲酸處理得化合物6；

7)化合物6以雜多酸離子液體為催化劑，在微波條件下，通過(guò)酰胺交換反應(yīng)得到化合物7； 

8)化合物7與2-氧代戊烯二酸二甲酯反應(yīng)得化合物8；

9)化合物8在Cu(OAc)₂·H₂O作用下通入氯化氫得化合物9； 

10)化合物9堿性水解得化合物10。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：本發(fā)明2-甲氧基-5-硝基苯胺鹽酸鹽便宜，易得，而且穩(wěn)定；化合物1合成化合物2的反應(yīng)中，以甲酸為甲?；噭?，雜多酸離子液體為催化劑，在微波條件下得到產(chǎn)物，反應(yīng)產(chǎn)率高，反應(yīng)速度快，產(chǎn)物容易分離，催化劑可回收使用，綠色環(huán)保；化合物2合成化合物3的反應(yīng)中，催化氫化反應(yīng)使用的比較多，本實(shí)驗(yàn)室采用硼氫化鈉等化學(xué)還原劑合成，減少了氫氣加壓反應(yīng)中的危險(xiǎn)；化合物6合成化合物7的反應(yīng)中，以雜多酸例子液體為催化劑，在微波條件下，通過(guò)酰胺交換反應(yīng)得到產(chǎn)物。反應(yīng)產(chǎn)率高，反應(yīng)速度快，產(chǎn)物容易分離，催化劑可回收使用，綠色環(huán)保。